Los procedimientos de química combinatoria permiten la síntesis simultánea
de gran cantidad de compuestos, acortando así el tiempo necesario para el desarrollo
de nuevos medicamentos e incrementando los posibilidades de encontrar
substancias con valor terapéutico.

En un articulo publicado el número 34 de Ciencia Hoy, Alejandro C. Paladín resumió los procedimientos que se utilizan en la actualidad para el desarrollo de nuevos medicamentos. El artículo ponía énfasis en la importancia que para ello había adquirido la reciente incorporación de la química combinatoria. El presente trabajo intenta dar una visión pormenorizada de esta metodología que, en la última década, ha revolucionado la química medicinal.

El nombre de química combinatoria se aplica al conjunto de procedimientos que permiten sintetizar rápida, eficiente y simultáneamente una gran cantidad de compuestos orgánicos diferentes entre sí llamados colecciones o bibliotecas. Más que una nueva técnica, la química combinatoria es una manera novedosa de utilizar procedimientos ya conocidos. A diferencia de los métodos tradicionales de síntesis química, que dan lugar a un único producto, la química combinatoria genera deliberadamente una gran cantidad de substancias, para luego determinar si alguna de ellas tiene efectos biológicos que indiquen una potencial utilidad que justifique su ulterior estudio para examinar su capacidad de servir de base para el desarrollo de un nuevo medicamento.

La intensa competencia que caracteriza a la industria de los medicamentos hace que llegar primero al patentamiento de un determinado producto, asegurándose así la exclusividad de su comercialización por un periodo que depende de cada país, sea una meta primordial de la estrategia empresaria que puede determinar el éxito o fracaso comercial de una empresa farmacéutica.

Con la utilización de procedimientos convencionales, en la actualidad transcurren en promedio doce años hasta completar el desarrollo de un medicamento apto para uso humano. La posibilidad de reducir ese tiempo en cuatro o cinco años mediante el uso de la química combinatoria explica la importancia que esta ha adquirido, la que trasciende a lo económico, ya que el acceso más rápido a nuevos medicamentos es un instrumento para mejorar la calidad de vida de la gente.

En la síntesis en conjunto las colecciones o bibliotecas de substancias se obtienen colocando en cada recipiente de reacción muchos compuestos -hasta cientos o miles-, los que al reaccionar dan numerosos productos. La figura 1 esquematiza este tipo de síntesis, mostrando cómo cuando tres compuestos distintos, cada uno de los cuales tiene un grupo amino (-NH₂), reaccionan con un grupo cloruro de acilo (-COCI) presente en otros tres compuestos diferentes, se originan nueve (3x3) compuestos llamados amidas, que resultan de todas las combinaciones posibles, de a pares, de los compuestos originales, unidos mediante un grupo -CONH- resultante de la reacción entre el -NH₂ y el -COCl aportados por cada uno de los miembros de cada par.

La síntesis en conjunto da lugar a que en cada recipiente de reacción aparezca una mezcla de compuestos. La actividad biológica de las mezclas se evalúa de acuerdo con procedimientos similares a los empleados para analizar las mezclas de compuestos en extractos de Origen natural. Se puede así detectar cuál de estas posee mayor actividad, para luego aislar e identificar el compuesto responsable de ella.

La síntesis en conjunto -que es particularmente útil para el hallazgo de compuestos líderes, el cual, como se ha dicho, constituye la primera etapa del desarrollo de un medicamento- aparece como complemento de la tradicional prospección química de productos naturales para la búsqueda de compuestos activos (véase 'Fármacos naturales', Ciencia Hoy, 33:33, 1996), pero presenta una clara ventaja frente a esta en lo que se refiere a la determinación de la estructura de dichos compuestos. En el caso de los productos naturales, la ignorancia sobre su estructura obliga al uso de complejos procedimientos de análisis para elucidaría. En cambio, cuando se trabaja con productos obtenidos por síntesis combinatoria, el análisis de los compuestos formados se ve muy simplificado por el conocimiento de la naturaleza química de los compuestos utilizados para su síntesis.

La síntesis en conjunto, que permite obtener simultáneamente hasta varios millones de compuestos, se originó a fines de la década pasada e inicialmente fue utilizada para sintetizar polímeros (esto es, moléculas grandes formadas por la combinación de numerosas moléculas más pequeñas de estructura afín) y, en particular, péptidos, que son polímeros formados por los aminoácidos, componentes básicos de las proteínas (ver 'Proteínas a pedido', Ciencia Hoy, 29:31, 1995). Para ello se aplicaron conocimientos ya existentes sobre la síntesis de estos compuestos en fase sólida (ver 'Bibliotecas de péptidos sintéticos', Ciencia Hoy, 34:36, 1996).

Sin embargo, substancias como los péptidos distan de ser los compuestos de elección para el desarrollo de medicamentos, ya que existen dificultades para lograr que lleguen en su forma activa al sitio donde deben actuar. Esto se debe a que son fácilmente destruidos por acción de las enzimas digestivas, a que muchas veces no son absorbidos por el intestino y a que suelen ser eliminados rápidamente del torrente sanguíneo. Por eso, en los últimos tres años, la búsqueda se ha orientado hacia colecciones de compuestos con características cercanas a las de medicamentos y que, al no ser polímeros, tienen un tamaño considerablemente menor que ellos.

La creciente aplicación de la química combinatoria a moléculas pequeñas está acompañada por la tendencia a obtener colecciones menos numerosas que las que se generaron en los intentos iniciales. La razón de ello es que el análisis de la actividad biológica de mezclas siempre conlleva la posibilidad de que la mezcla con mayor actividad no sea la que contiene el compuesto más activo. Esto puede deberse a que, en la mezcla que lo contiene, el compuesto activo esté presente en baja concentración o coexista con compuestos inactivos que lo 'oculten'.

La síntesis en paralelo puede parecer más engorrosa que la síntesis en conjunto. Sin embargo, sus dificultades se ven atenuadas porque tanto los compuestos involucrados como las reacciones químicas que sufren son similares (por ejemplo, formación de amidas a partir de aminas y cloruros de acilo, en la figura 2), por lo que cada uno de los recipientes es sometido a las mismas condiciones que el resto, con lo que simplifica considerablemente el desarrollo de métodos de automatización o semiautomatización.