Volumen 7 - Nº38 - 1997

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Revista de Divulgación Científica y Tecnológica de la
Asociación Ciencia Hoy

ENSAYO

Neurotoxicidad y Comportamiento del Sistema Nervioso

Ana María Evangelista de Duffard
LABORATORIO DE TOXICOLOGIA EXPERIMENTAL, FACULTAD DE CIENCIAS BIOQUIMICAS y FARMACÉUTICAS, UNR


Para evaluar los posibles efectos neurotóxicos de nuevos compuestos químicos de origen farmacéutico o industrial, antes de liberarlos al mercado se los prueba en animales. Las técnicas comportamentales constituyen una buena herramienta para realizar esa evaluación.


Se estima que, sólo en los Estados Unidos, se preparan alrededor de 1500 nuevos compuestos químicos por año, utilizados en la industria, la agricultura o la medicina e imprescindibles, en estos tiempos, para la vida cotidiana. Por otro lado, hoy se advierte un incremento de los efectos adversos de diversas substancias que se liberan al ambiente, ya sea por ignorancia, comodidad o falta de una política oficial que proteja la salud de la población. Para evitar esos efectos, es necesario conocer cómo actúa cada compuesto, de suerte de poder impedir que afecte a los seres a los cuales no está específicamente dirigido. Un plaguicida diseñado para actuar sobre el sistema nervioso u hormonal de determinado insecto, por ejemplo, puede causar efectos deletéreos, no esperados en 'otras especies. También es preciso tener en cuenta el posible metabolismo de algunos compuestos por parte de animales o personas, ya que muchas substancias se convierten en tóxicas para el organismo (en jerga, se suele decir que se toxifican).

Hace unos veinte años, se comenzó a descubrir que el sistema nervioso constituía el blanco primario de ciertas substancias perniciosas (véase el recuadro 'El sistema nervioso'), las que, en consecuencia, se denominaron neurotoxicas, pero si bien se habla de neurotoxicidad sólo cuando existe un efecto directo del agente sobre el sistema nervioso, la interacción entre el cerebro y el resto del cuerpo es lo suficientemente compleja como para impedir, a veces, que se pueda hacer la distinción entre un efecto neurotóxico y otro simplemente tóxico. A diferencia de los compuestos farmacéuticos y de las toxinas naturales, muchos productos tóxicos industriales no tienen por propósito primario alterar funciones biológicas, por lo que pueden ejercer su acción en múltiples sitios del organismo y, por lo tanto, resulta difícil identificar su modo de actuar. Los compuestos neurotóxicos son capaces de afectar a los neurotransmisores, enzimas que provocan la síntesis o degradación de compuestos vitales, membranas, procesos neurosecretores, canales iónicos, etc. Algunos dañan de manera específica ciertas regiones cerebrales ó determinadas células o funciones biológicas. En este marco, la neurotoxicidad se define como los efectos adversos producidos en la estructura o función del sistema nervioso central o periférico por la exposición a un compuesto químico.

EL SISTEMA NERVIOSO

El sistema nervioso es el encargado de relacionar al individuo con lo que ocurre en el mundo y en su propio interior. Desde el punto de vista anatómico y funcional, se divide en sistema nervioso central -cerebro, cerebelo y médula espinal-, sistema nervioso periférico, que conecta a todo el cuerpo con el primero, y sistema nervioso autónomo, que vincula entre si a los órganos con actividad involuntaria. El primero está protegido de la acción de los compuestos tóxicos por la barrera hermatoencefalica, que es, en realidad, un concepto funcional y no una parte de nuestra anatomía, e indica que a algunas substancias les resulta imposible entrar en el cerebro, aunque puedan hacerlo en otros tejidos del cuerpo, como los del hígado, el riñón o los músculos. Por lo general, los compuestos que logran cruzar la barrera y localizarse en el cerebro tienen características lipofilicas (es decir, muestran afinidad por las grasas), mientras que moléculas muy polares (con mucha carga eléctrica, positiva o negativa) no la atraviesan. El sistema nervioso de todos los vertebrados es similar: está formado por una unidad básica estructural, las neuronas o células del tejido nervioso -con sus prolongaciones ramificadas, llamadas dendritas, y otras poco ramificadas, llamadas neuritas o axones-, las capas de mielina (material que recubre a los axones y dendritas cuando penetran en el sistema nervioso central) y las células gliales, que actúan como soporte. También son semejantes en las diferentes especies el modo de transmisión del impulso neural y las bases fisiológicas de la potenciación o inhibición de la actividad neural. Sin embargo, si bien esas estructuras básicas se asemejan, la organización de las neuronas en núcleos y en capas difiere de una especie a otra, lo cual indica que, en cada una, se ha formado un sistema de diferente complejidad funcional. Por lo tanto, cuando se trata de interpretar observaciones neurotoxicológicas en animales, es necesario tener en cuenta las diferencias de especie. Sí las estructuras y funciones del sistema nervioso son semejantes, la detección de un déficit neural en una especie puede extrapolarse a la otra, mientras que en el caso contrario, cuando hay diferencias significativas entre especies, deben conocerse muy bien tales diferencias para realizar alguna extrapolación, lo que es especialmente válido cuando se la quiere hacer hacia el ser humano a partir de estudios realizados en animales de laboratorio.
 

El desafío más importante para un toxicólogo es la evaluación del riesgo toxicológico de un compuesto químico. Para hacerlo debe recurrir a técnicas y procedimientos experimentales -generalmente aplicados a animales- que detecten los mínimos efectos tóxicos que causa el inicio de la exposición al producto, con el fin de que se puedan establecer límites de seguridad a esa exposición (véase el recuadro 'Indices de riesgo y de seguridad'). La evaluación de riesgo es un intento de predecir la probabilidad de que un agente pueda ocasionar un efecto adverso a la población. Pero, por desgracia, la tarea de análisis y prevención de ese riesgo se hace difícil por la enorme cantidad de productos químicos a los que la gente está expuesta, así como por las diferentes formas en que se manifiesta la toxicidad de un Compuesto y por la complejidad de las relaciones entre causas y efectos en esta materia. Durante los últimos treinta años, en los países desarrollados hubo un pronunciado incremento en la actividad reguladora de los gobiernos, con el propósito de proteger a la población de la acción de los agentes químicos tóxicos. Para establecer la existencia de efectos neurotóxicos, los organismos oficiales se basan en resultados de mediciones de ciertos parámetros del comportamiento del sistema nervioso. Dichos patrones neurocomportamentales medibles se refieren, por ejemplo, a determinadas funciones neurológicas o a la actividad motora y constituyen una buena herramienta para estudiar las consecuencias sobre el sistema nervioso de la exposición a determinado compuesto, ya que se ha observado que los primeros signos de efectos neurotóxicos en los seres humanos, como la parestesia (la percepción de sensaciones anormales, del tipo del hormigueo) o la alteración en la memoria, son de naturaleza comportamental y neurológíca.

 
TABLA I

EFECTOS NEUROCOMPORTAMENTALES PROVOCADOS POR COMPUESTOS QUÍMICOS MOTORES AFECTIVOS O DE LA PERSONALIDAD

MOTORES
cambios en la actividad
ataxia
convulsiones
falta de coordinación
dolor
parálisis
anormalidades en los reflejo
debilidad muscular
temblores

SENSORIALES
esórdenes auditivos y del olfato
pérdida del equilibrio
desórdenes táctiles y de la visión

AFECTIVOS O DE LA PERSONALIDAD
apatía, laxitud, letargia
excitabilidad, delirios
dísfunciones autonómicas
alucinaciones
irritabilidad
depresión
alteraciones en el sueño

COGNITIVOS GENERALES
confusión
anorexia
problemas de memoria
fatiga, narcosis, estupor
problemas de comunicación
nerviosidad, tensión

Anorexia: falta acentuada y persistente de apetito.
Ataxia: falta de coordinación de los movimientos.
Disfunciones autonómicas: alteraciones del sistema nervioso autónomo (simpático y parasimpático), que controla el funcionamiento de las glándulas, el músculo cardíaco y los músculos lisos.
Estupor: condición cercana al coma o inconsciencia, con gran reducción de la actividad mental y la respuesta a estímulos.
Letargia: estado de somnolencia, con poca respuesta a estímulos e inactividad.
Narcosis: estado de sueño como el provocado por un narcótico.
El comportamiento del sistema nervioso es el resultado, entre Otras cosas, de señales sensoriales y motoras. Las alteraciones de estas pueden ser usadas como indicadores de cambios químicos inducidos en la función nerviosa. Los métodos de análisis toxicológico basados en dicho comportamiento, o métodos comportamentales, causan escasa perturbación en el sujeto estudiado (se dice que no son invasivos), y pueden utilizarse para medir tanto efectos agudos como crónicos. Sin embargo, se debe ser cauteloso en la interpretación de sus resultados, debido a que la neurotoxicidad depende de la edad, y a que algunos compuestos neurotóxicos pueden producir un daño encubierto, que no se expresa por la gran capacidad de adaptación de los organismos vivos, pero que probablemente se manifieste cuando estos se vean sometidos a situaciones anormales.

LOS AGENTES TÓXICOS Y SUS CONSECUENCIAS

Los envenenamientos masivos por exposición a substancias tóxicas ponen repetidamente sobre el tapete la cuestión de la función y responsabilidad de los gobiernos en esta materia. En Irak murieron 5000 personas en tres episodios de envenenamiento ocurridos entre 1955 y 1972 por efecto del metilmercurio, compuesto con el que se curó trigo reservado para semilla el cual debido a una gran hambruna, fue finalmente utilizado para hacer pan. Como los efectos del tóxico se manifestaron después de un largo tiempo, hubo muchas muertes antes de que se las pudiera asociar con el mercurio presente en la dieta. El tóxico también alteró la fertilidad de las mujeres y ocasionó abortos. En total, cerca de 50.000 personas se vieron de alguna manera afectadas.

En Minamata y Nagasaki, tuvieron lugar envenenamientos también asociados con metilmercurio. Personas que comieron pescados de ríos contaminados con el compuesto -uno de los desechos de las industrias locales- padecieron de marcha anormal, ataxia, sordera y, especialmente, constricción del campo visual, el marcador más importante de exposición a dicho compuesto, el que, además, atraviesa la placenta, y puede producir parálisis cerebral, retardo mental, ataxia cerebelar y epilepsia en el bebé. Llevó tres años identificar la causa del daño. Otro episodio dramático sucedió en Madrid, en 1981, cuando se adulteró aceite comestible con otro de colza, que se utiliza normalmente en la industria. En este caso la mortandad fue inmediata y las personas que sobrevivieron quedaron afectadas por graves neuropatías periféricas, atrofia neuromuscular y parálisis.

Debemos recalcar que existen cuadros patológicos relacionados con malas prácticas farmacéuticas y médicas. Por ejemplo, por ingerir trietilestaño, incluido en un medicamento denominado Stalinos, 227 personas sufrieron en Francia cuadros patológicos que incluyeron alergias, dolor de cabeza, vértigo, alteraciones visuales, fotofobias, alteraciones psíquicas, vómitos y pérdida de peso. De los afectados, 110 murieron y el 25% de los sobrevivientes quedó con secuelas como paraplejía, anorexia, parálisis ocular, ceguera y pérdida de memoria. Si se dispusiera de normas adecuadas -que se cumplieran-, la mayoría de estos desastres se evitaría.

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