La historia del SIDA (Síndrome de InmunoDeficiencia Adquirida) comienza en Occidente a principios de la década del 80, cuando se advierte que un conjunto de afecciones hasta entonces poco frecuentes (neumonía por Pneumocystis carinii,sarcoma de Kaposi, adenopatías y tumores de los ganglios), a veces presentes en pacientes tratados con drogas inmunosupresoras, se manifestaba en homosexuales jóvenes no tratados con dichas drogas.

El sarcoma de Kaposi afecta a los ancianos y el Pneumocystis carinii es un parásito que produce neumonías en pacientes cuyo sistema inmunológico se encuentra comprometido y no puede cumplir su función defensiva. Resultaba por lo tanto significativo que esas dolencias se presentaran en jóvenes que no habían padecido ninguna enfermedad conocida asociada con la inmunodepresión. A partir de estas observaciones se pensó en la existencia de una nueva enfermedad, que se relacionó, en ese contexto, con la homosexualidad, configurándose así el síndrome de inmunodeficiencia adquirida. Más adelante se advertiría el mismo cuadro en drogadictos y en personas con antecedentes de haber recibido transfusiones de sangre o hemoderivados, sobre todo en pacientes hemofilicos.

En 1982, el SIDA fue definido por primera vez como una enfermedad adquirida del sistema inmunológico que predispone a padecer infecciones oportunistas (así llamadas por no desdeñar "la oportunidad" que les ofrece un sistema inmunológico deprimido) y tumores poco frecuentes. Se sospechaba ya entonces que podría ser provocada por un agente infeccioso. Esto se confirmó cuando L. Montagnier aisló, en París, ese agente, un virus que actualmente se denomina HIV (de Human Immunodeficiency Virus, es decir, virus de la inmunodeficiencia humana).

Luego de haber sido descubierto el HIV se reformuló, en 1985, la definición del síndrome, precisándose los criterios que permiten diagnosticarlo.

Las partículas maduras de HIV, cuyo esquema se muestra en la figura 1, son esferas de aproximadamente 100 nm de diámetro con una envoltura externa constituida por una capa bilipídica de la que emergen glicoproteínas en forma de púas (gp41) rematadas por otras redondeadas (gp120), que reciben el nombre de espículas (la glicoproteína gp 120 es, como luego veremos más detalladamente, la encargada de unirse a aquellas células que hospedarán al virus). La capa de lípidos proviene de la propia célula humana afectada (el virus la adquiere de la membrana celular durante el proceso de brotación, es decir cuando a través de ella -respetando la integridad celular o no- sale al exterior para encaminarse, libre y maduro, a otra célula). La parte interna de la envoltura está revestida por la proteína p18. Por debajo de esta envoltura se encuentra una nucleocápside cónica o core, constituida por proteínas p24. El core contiene el material genético y unas pocas enzimas esenciales para el proceso de replicación, una de las cuales es la llamada transcriptasa inversa. (El número que caracteriza a cada proteína o glicoproteína se refiere a su peso molecular.)

Fig. 1. Representación esquemática del virus de la inmunodeficiencia humana (HIV)

Una vez que haya invadido la célula huésped, el virus tendrá a su disposición la compleja maquinaria celular que le permitirá producir aquellas proteínas necesarias para replicarse. Este proceso, que presentaremos a continuación, queda esquematizado en la figura 2.

Fig. 2. Proceso de replicación del HIV en la célula infectada. El virus, mediante la glicoproteína gp120, se une al receptor CD4 de la membrana celular (1); la cápside con el material genético (ARN) penetra en la célula (2); la enzima transcriptasa reversa hace posible que la información contenida en el ARN se transcriba al ADN lineal y luego se duplique formando ADN de doble cadena (3); éste, bajo la forma de ADN circular (4), penetra en el núcleo de la célula infectada (5); allí se integra al ADN celular constituyendo el denominado provirus. Luego de permanecer en estado latente durante un período de duración variable, eventualmente en células descendientes de la infectada, comienza la etapa de proliferación (6). Se produce entonces ARN viral, que pasará a constituir el material genético del nuevo virus o virión, y ARN mensajero (ARNm), portador de la información en base a la cual la célula huésped produce las proteínas constituyentes del virión (7); en la membrana celular éste se forma (8) y "brota" trasponiendo dicha membrana, de la cual extrae su envoltura lipídica. El virión maduro puede ya infectar otra célula (9).

El HIV pertenece a la familia de los retrovirus, caracterizada por el hecho de que su material genético es ARN y por la presencia de la transcriptasa reversa, que transcribe el ARN viral a ADN y luego lo incorpora al ADN de una célula huésped (la calificación de "reversa" dada a esta enzima alude a aquello que diferencia su acción de la llamada transcripción normal, en la cual se fabrica ARN con un molde de ADN). La transcriptasa reversa primero copia una hebra de ADN sobre el ARN, luego degrada el ARN y posteriormente sintetiza una segunda cadena de ADN sobre el molde de la primera. Este ADN de dos cadenas se integra en el aparato genético (genoma) de la célula infectada a través de un proceso que depende de una enzima llamada endonucleasa (una de las proteínas alojadas en la nucleocápside del virus) y se mantiene allí, latente, durante un tiempo que puede llegar a ser muy prolongado. La infección persiste durante toda la vida de la célula y continúa, cuando ésta se divide, en las células hijas.

El ADN viral integrado en el genoma del huésped (se lo llama provirus) presenta tres genes estructurales y por lo menos siete genes regulatorios, cuya función describiremos de manera esquemática (véase, además, la figura 3). Los genes gag, pol y env contienen la información genética para la síntesis de las proteínas estructurales del provirus: el gen llamado gag codifica las proteínas p18, p24 y p15, que forman las cápsides; el gen pol codifica las enzimas transcriptasa inversa, endonucleasas, proteasas e integrasas, que también participan en la replicación viral, y el gen llamado env tiene la información necesaria para la síntesis de las proteínas estructurales de la envoltura, las cuales tras un proceso de glicosilación (incorporación de cadenas de azúcares) constituyen las ya rnencionadas glicoproteínas gp41 y gp120. Otro gen, el sor o vif (de Virion Infectivity Factor, es decir, factor de infectividad del virión) es complementario de los estructurales y codifica una pequeña proteína, p23, la cual facilita que el virus que ha salido de una célula pueda llevar a cabo una ulterior infección en otra célula.

Fig. 3. Esquema del provirus (ADN del genoma viral), donde se observan los tres genes estructurales (gag, pol y env) y algunos de los genes reguladores indispensables para que comience el período de proliferación. Actualmente se describen por lo menos siete genes reguladores.

Cabe subrayar aquí el hecho de que el sistema inmunológico, al reconocer a las proteínas del HIV como antígenos, produce anticuerpos que, aunque no bastan para producir inmunidad, pueden ser utilizados con el fin de realizar el diagnóstico serológico de la infección. Los anticuerpos contra las antes mencionadas glicoproteína gp41 de la envoltura y proteína p24 de la nucleocápside son marcadores serológicos relativamente precoces e indicadores confiables de una infección por HIV, constituyendo, actualmente, la base de su diagnóstico.

Los genes reguladores permiten controlar la expresión de los estructurales. Esos genes constituyen un refinado conjunto de controles genéticos que, sea acelerando la síntesis de proteínas en general o induciendo la producción de algunas en particular, sea reprimiendo la síntesis proteica, modulan la expresión del HIV. Es muy probable que también sean los responsables de que se alternen períodos en los que el virus permanece en estado latente con otros en los que se expresa, hecho que da lugar a la conocida evolución clínica de la enfermedad. Así por ejemplo, el gen nef; un regulador negativo que frenaría (esto está actualmente en discusión) la transcripción del genoma del virus, quizá sea el responsable de la capacidad que manifiesta el HIV de paralizar su desarrollo y permanecer, precisamente, en estado latente. Por su parte, el gen tat, presente en dos sitios diferentes del provirus, es un regulador positivo que controla, con otros genes, la replicación del virus. El gen art, también ubicado en dos sitios del provirus, es, como el anterior, positivo, en tanto facilita la replicación viral, pero además controlaría la producción de proteínas reguladoras. El provirus posee, en ambos extremos, cadenas largas de secuencias repetitivas terminales (LTR, de long terminal repeats) que, como se ve en la figura 2, se unen al ADN vecino. Estas cadenas sirven para iniciar la regulación de la expresión de otros genes virales.

Viriones HIV-1 brotando de células infectadas

La activación del provirus ocurriría al mismo tiempo que la activación de la célula huésped. Por ejemplo, la estimulación in vitro de la mitosis de células infectadas pone en actividad al provirus, con la consiguiente transcripción de los ARN virales (el material genético de los nuevos virus) y mensajeros (ARNm, el portador de la información para producir todos los otros constituyentes del virus que permitirán la replicación viral antes descripta).

Debe hacerse notar que el HIV es extremadamente variable (suele decirse que los investigadores están trabajando con un "blanco móvil"). Esta capacidad de variar da lugar a dos importantes problemas. Uno de ellos consiste en la dificultad para producir vacunas; el otro es la aparición de virus resistentes al tratamiento con zidovudina (AZT), la droga más utilizada actualmente en el tratamiento del SIDA, y probablemente también contra otros fármacos.

El virus pasó a denominarse HIV-1 debido a que en 1985 se aisló otro retrovirus, el HIV-2, que también produce enfermedad y cuyo genoma difiere en un 30% del anterior. El HIV-2, endémico en la zona del África occidental es el agente causal de una forma de SIDA aparentemente menos grave.

El HIV infecta células que presentan en su membrana la molécula CD4, principal receptor de la glicoproteína gp120 de la envoltura viral, según puede verse en la figura 2. Estas células, pertenecientes al sistema inmunológico y por lo tanto de importante función defensiva, son los linfocitos T CD4⁺ (reguladores de la respuesta inmunológica), los macrófagos (células de defensa con actividad fagocitaria), las células dendríticas y las células de la microglia del sistema nervioso central. También pueden encontrarse infectados algunos linfocitos B (productores de anticuerpos), sea normales o transformados por el virus de Epstein-Barr, que tendrían un escaso número de moléculas CD4. El efecto letal directo del HIV sobre las células que ha infectado podría deberse a las siguientes causas: 1) la destrucción de la membrana celular cuando, tras la replicación, una nueva partícula emigra hacia otra célula (para hacerlo atraviesa dicha membrana en el proceso de brotación al que ya nos hemos referido); 2) la presencia de grandes cantidades de ADN viral no integrado al genoma celular (es decir de ADN viral que no ha pasado a constituir el provirus), se trata de moléculas de ADN dispersas y de proteínas de la cápside viral que están presentes en el citoplasma de la célula infectada e interfieren con su funcionamiento normal; 3) la formación de complejos gp120-CD4 intracelulares.

La evidencia acumulada indica que, al menos en parte, el efecto nocivo del HIV se relacionaría con estos complejos gp120-CD4. El caso de los monocitos (glóbulos blancos que cumplen su función principalmente fuera del sistema sanguíneo, transformándose en macrófagos) es significativo. En efecto, aunque estas células expresan la molécula CD4 en su membrana, y por lo tanto son susceptibles de ser infectadas por el HIV, el virus no induce en ellas un daño detectable. Si se tiene en cuenta que la presencia de la molécula CD4 es considerablemente menor en los monocitos que en los linfocitos T (la población celular que más sufre por efecto del HIV), puede pensarse que la densidad de este receptor es importante en la determinación del daño causado en la célula por el virus unido e internalizado.

La disminución de linfocitos T es la anormalidad más notable que presentan las personas infectadas por HIV, pero se trata de un hecho tardío, que se produce en etapas muy avanzadas de la infección. Es el mecanismo final mediante el cual el HIV causa inmunodeficiencia y constituye la base crítica del desarrollo de la enfermedad. Sucede en las etapas conocidas como CRS (Complejos Relacionados con el SIDA) y SIDA propiamente dicho. Cabe señalar que la función de estos linfocitos también se encuentra severamente alterada, aun en el caso de aquellos que no alojan el virus. Este funcionarniento defectuoso (por ejemplo, las células no reconocen a los antígenos solubles) se produce desde etapas tempranas de la enfermedad. Se postulan diversos mecanismos capaces de inhibir esta función, incluyendo, entre los más probables, los mecanismos autoinmunes y daños producidos por un "superantígeno", pero no podemos extendernos aquí en su descripción.

Las otras células que acompañan a los linfocitos T en la defensa del organismo sufren diversas anormalidades. Los linfocitos B manifiestan una hiperreactividad espontánea en su funcionamiento y, a la vez, resultan incapaces de producir inmunoglobulina M (IgM) frente al desafío de los antígenos. Este hecho tiene consecuencias más severas en los niños, que no han tenido contacto previo con la mayoría de los agentes patógenos y carecen por lo tanto de defensas adquiridas.

Los monocitos, macrófagos y células dendríticas manifiestan anormalidades funcionales vinculadas con su actividad inmunológica y una vez infectadas por el HIV dan lugar a la replicación viral tanto in vivo como in vitro. Pueden funcionar incluso como un reservorio viral, diseminando el HIV por diferentes órganos, por ejemplo los pulmones y el cerebro.

Si los monocitos constituyen un importante reservorio viral en el organismo es porque, como hemos anticipado, son relativamente resistentes al daño que el HIV puede ocasionar en las otras células que invade. La persistencia del virus en ellos podría explicar en parte la incapacidad del sistema inmunológico para eliminar el virus del organismo. Nos limitaremos aquí a destacar tres hallazgos vinculados con la infección de los monocitos por HIV. El primero es que se observa una alteración en la capacidad de presentar los antígenos microbianos por parte de esta célula fagocítica; el segundo es la comprobación de que existe una deficiencia progresiva en la capacidad de destruir intracelularmente a esos agentes durante el curso de la infección y el tercero consiste en un defecto de la quimiotaxis (capacidad de migrar frente a estímulos químicos) de estos fagocitos sanguíneos.

El número de células natural killer (asesinas o citotóxicas naturales) circulantes es normal en individuos infectados por HIV, incluso en pacientes con SIDA, y se unen sin dificultad a las células blanco. La capacidad citotóxica de este grupo particular de linfocitos se encuentra disminuida con respecto a la que manifiestan sujetos normales, pero puede ser corregida in vitro por el agregado de señales como la interleuquina 2, un factor de crecimiento linfocitario. Se piensa que se trata de un defecto producido en la población de linfocitos T, con efectos secundarios sobre las células citotóxicas naturales (los linfocitos T son inductores, es decir que ejercen influencia sobre estas células, que son efectoras).

Aunque la intención del presente trabajo ha sido describir los mecanismos de replicación del HIV y los efectos de la infección sobre las células afectadas, no podemos dejar de recordar aquí, al finalizar, que el SIDA es un problema de todos y que las autoridades sanitarias no deben concentrarse sólo en las consideraciones médicas y hospitalarias, sino que han de ocuparse de la prevención. Para ello deben crearse programas educativos permanentes y con un profundo alcance social. Sobre todo se ha de crear una conciencia comunitaria, no discriminatoria.